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用于活性药物成分（API）的混合干燥器合成反应器

 

在制药原料的生产中，无论反应是生物技术还是化学，混合技术的效率都至关重要。最终目标是实现完全的化学/生物化学转化。

只有当整个反应器中的物质完全流动/混合时，反应中的物质才能均匀分布并相互接触。只有这样，反应器中才能达到均匀的温度水平。只有这样才能可靠地控制工艺温度。

产量、质量和生产安全直接取决于混合过程的效率。

决定质量的设备特性：

  • 混合器合成反应器必须能够轻柔地工作。
  • 混合工具只能缓慢移动。
  • 然而，无论液体、悬浮液还是高粘度物质，混合质量必须始终达到理想状态。
  • 产生的悬浮液、乳剂、晶体、凝结物、聚集体或薄片不能被剪切或损坏。

为了能够可靠地控制热动力学过程，合成反应器/发酵罐必须具有尽可能大的热交换器表面。热交换器表面上的所有点必须显示相同的温度。蒸汽、水或热油可用作热载体。传热壁的流动阻力必须保持在最低水平。amixon®在这方面投入了大量资金用于研发。amixon®可以根据所需的批次大小提供各种解决方案。amixon®可以在自己的技术中心展示各自的效率。

以一家多功能综合工厂为例

用于原料药生产的生物发酵罐/生物反应器/混合器/气体发生器

 

在这种情况下，原料通常以悬浮液或亲脂性乳剂的形式存在。对于生物技术转化，氧气、营养物、酶催化剂和营养液的均匀分布至关重要。为了使微生物均匀生长，温度必须控制在十分之一度以内。营养液中微生物的细胞生长会导致流动特性发生变化。当粘度增加时，锚式搅拌器或螺旋桨不适合作为搅拌元件。

SinConvex® / SinConcave®螺旋搅拌器即使在浓度发生变化（类似于蜂蜜或糖蜜）的情况下也能产生理想的混合效果。它们特别温和且高效。低速尤其重要。这意味着低摩擦、低压和低剪切应力。对于发酵来说，避免因摩擦而产生热量非常重要。

 

 

气体输入

 

在大多数情况下，氧气以无菌空气的形式吹入反应器。这促进了需氧微生物的生长。然而，在某些情况下，也会引入二氧化碳（CO2）或氨气（NH3）来调节pH值。氢气（H2）的引入可以改变能量势并加速氧化还原反应。在极少数情况下，也可以使用甲烷（CH4）。氮气（N2）用于惰性化，特别是当微生物仅在厌氧条件下生长时。

气体引入得越精细，效率就越高。反应器内物质的密度降低。这降低了混合物料时的流动阻力和机械剪切应力。敏感的细胞培养物可以更好地抵抗剪切力和压力。

五个类似的amixon®垂直混合系统。

通过效用分析进行招标选择

 

合成反应器和发酵器的制造商数量众多。许多设备制造商专注于特定的工艺步骤或最终产品。当投资者计划建造现代化工厂时，很难找到最合适的设备制造商。

 

除了许多其他方面，还必须满足基本要求：

  • 精确的反应控制、
  • 工艺效率（产量和残留物）
  • 通用性、
  • 卫生和无菌性、
  • 可扩展性、
  • 材料耐受性、
  • 自动过程监控、
  • 符合GMP标准、
  • 灵活性、
  • 人体工程学和职业安全、
  • 可持续性……

附件中的表格（PDF格式）展示了如何进行此类分析。

amixon® 立式精密搅拌机

红线表示高速涡流工具工作时轴的位置

确定设备的最佳尺寸

 

这个问题乍一看似乎很简单。事实上，要正确回答却并非易事。

在大多数情况下，当不同的货物（湿的或干的）倒入一起混合时，体积密度保持不变。然而，由于反应过程，密度可能会发生显著变化。如果密度增加，则设备中的填充水平会降低。在这种情况下，必须确保反应器/混合器/真空干燥器/发酵罐/生物反应器也能很好地、有效地混合较小的体积。

随着密度的降低，物料体积增加。设备必须足够大，以容纳和混合相应增加的体积。这种体积变化是无法计算的。如果发生体积变化，只能通过测试来确定。

与液体容器不同，混合器/反应器/真空干燥器/发酵罐/生物反应器不能完全装满。它们需要在填充高度以上留出自由空间（气体空间）。这是使混合物流动/旋转所必需的。自由空间体积是总容积和净容积之间的差值。净容积是指在不受阻碍的情况下仍可进行混合过程的最大允许填充高度。

搅拌器/反应器/真空干燥器/发酵罐/生物反应器的制造商根据其设计及操作模式，对其设备的自由空间（=气体体积）进行不同的定义。如果需要进行成本效益分析，则必须基于相同的净容积进行。amixon的设计和生产非常灵活。我们可以以100升为增量来估算所需的净容积。amixon®根据净容积=有效容积来定义规格。如果amixon®锥形混合器/反应器的型号为AMT 30400，则其内部的混合物的体积为30.4立方米。amixon®设备的总体积约为40立方米。

活性药物成分（API）的生物技术合成不如化学合成常见。

 

然而，生物化学工艺在未来将变得越来越重要。这是由于以下三个事实：

  • 温和的反应条件意味着高能效和低成本的设备与工厂建设。反过来，必须确保无菌的生产环境。
  • 酶是可生物降解的。
  • 有害副产物通常危害较小，处理成本低廉。它们通常比化学生产的反应残留物危害小得多。

采用生物工艺生产的知名药物活性成分包括 胰岛素、红细胞、单克隆抗体、生长激素、抗生素、降胆固醇药物、维生素（B12和C）、肝素以及许多抗新冠病毒疫苗。分子结构越复杂，就越有可能使用所谓的生物技术生产流程。例如，个性化医疗就是这种情况。

对于在高压和硫酸环境（深海温泉）下沸腾温度下类似生物的微生物生长，目前的研究很少。催化剂也与此有关，但对其知之甚少。

 

 

半合成API

 

一些活性药物成分，如抗生素、半合成鸦片制剂或类固醇激素，是通过生物和化学过程的组合产生的。通常首先进行生物过程。这种方法可以高效构建复杂的分子结构。进一步的化学处理可以通过使用有机溶剂（极性和非极性）来提高纯度和生物利用度。还有一些半合成药物是由合成和生物活性成分组成的。

三维混合效果，无死角

 

混合效果由螺旋混合工具产生。待混合材料从下向上输送。输送的体积流量Iv计算如下。

Iv：螺旋混合工具从下向上输送的体积流量

φ：填充水平

D/ d混合螺旋的外径/内径

S：螺旋螺距

n：旋转频率

ζ：速度系数

无需担心混合室中的向下流动。这是由重力引起的。重力对所有颗粒的作用是相同的。向上和向下流动相互作用，导致颗粒/分子/聚集物/凝聚物/凝结物/……的位置随机变化。整个过程由旋转叠加而成。

与所有内部旋转的设备一样，混合工具和混合物之间的相对运动至关重要。仅靠旋转无法产生任何相对运动。混合物被混合工具向上输送得越多，混合效果越好。在这方面，立式混合机也可以在极低的速度下产生最佳的混合质量。混合容器中的所有体积分数都被包括并纳入流动过程，没有死角。

amixon®从一开始就为客户提供支持……

 

如果需要，直到成功调试。活性成分制造商通常很难找到最佳的合成反应器和合适的制造商。amixon GmbH拥有大型的技术中心和众多试验工厂，为选择合适的系统提供宝贵帮助。

  • 技术中心一流的测试结果是客户做出购买决定的最重要前提。
  • 坚固、设计精良的机器结构，加上高水平的内部生产，可确保可靠性、备件供应和较长的使用寿命。
  • amixon® 40年来在全球范围内提供的服务和培训，使操作员能够从成本优势和稳定的保值中获益。
  • amixon® 产品的不断开发，使旧 amixon® 机器的改造成为可能。
  • amixon® 拥有多年经验的员工是您值得信赖的联系人。我们承诺快速响应，提供最高效率。
  • 高度透明性确保最佳性价比。

 

 

此外，amixon 还通过成熟的解决方案帮助满足重要的行业标准：

 

  • ATEX（ATmosphères Explosives）欧洲预防火灾和爆炸法规。
  • OSHA（职业安全与健康管理局；美国职业安全法规）
  • FDA（食品和药物管理局）美国食品和药物管理局
  • GMP合规性（良好生产规范）
  • 全面验证支持（设计认证、安装认证、操作认证、性能认证）
  • 国际公认的自动化标准

酶是反应的加速器

 

酶由长氨基酸链组成。催化剂可以降低化学反应发生时必须克服的能量障碍。它们可以将化学反应过程加速一百倍。

如果酶在加速化学反应的过程中不被消耗，则被称为酶催化剂。它们能够加速生化反应，并以高度选择性的方式发挥作用。它们只作用于特定的分子或分子组。

  • 水解酶可以分解酯键。它们还可以将脂肪分解为甘油和脂肪酸。
  • 氧化还原酶通过从另一个分子组中分离氢原子或结合氧原子来加速氧化还原反应。
  • 转移酶可以从分子中分离甲基并将其结合到外来受体中。
  • 裂解酶是一种无需水即可发挥作用的酶催化剂。它们可以分解碳-碳、碳-氢或碳-氮键。相反，它们也可以在氨基酸中形成双键。

酶促转化过程看起来并不起眼。它们通常在适中的温度下进行。营养液的pH值相对中性。通常以大气条件为准。

化学合成用合成反应器/混合器

 

在原料药（API）的化学合成中，反应物（如试剂、溶剂和催化剂）必须始终均匀且随机分布。只有这样，才能获得最佳的反应速度和产量。

在粉末状/结晶状活性药物成分（API）的生产中，结晶形成的效率对质量至关重要。结晶的特性决定了活性成分释放的质量。

只有通过大面积的特定热交换表面，才能对混合物进行有效的温度控制。混合物中不能存在温度梯度。这样才能实现均匀成核。

无论混合工具的速度如何，在合成反应和结晶过程中，都必须始终保证理想的混合质量。活性成分的均匀性、可溶性、生物利用度和稳定性都会受到此影响。

众所周知的化学合成药物活性成分包括扑热息痛、布洛芬、阿托维星、阿莫西林、美托咪啶、奥美拉唑、阿司匹林和氢氯噻嗪。

还有一些药物活性成分，其生产过程是先进行生物合成，然后再进行人工合成：例如阿莫西林、维生素C、斯坦宁、类固醇激素或肽激素人胰岛素。

卫生、完全排放、试验工厂

 

搅拌机/发酵罐/合成反应器真空混合干燥机能够完全排放，污染风险越低。对于粉末、悬浮液或高粘度产品，这可能比较困难。

40年来，amixon®公司开发并测试了多种特殊解决方案。在帕德博恩的技术中心，我们拥有各种系统，非常乐意用它们来测试您的原始产品。我们期待您的光临，并保证您能学到很多知识。

具有定制特性的现代材料

 

只有最适合的材料才能进行高风险的化学处理。 在此，四个因素至关重要：

  • 耐酸碱腐蚀
  • 抗变形
  • 抗开裂和疲劳
  • 极佳的焊接性
  • 极佳的研磨性

除了经典的奥氏体不锈钢1.4301（304级）、1.4571（316级）、1.4404（316L级）之外，双相不锈钢1.4462和超级双相不锈钢（例如1.4410）也日益受到重视。

超级双相不锈钢具有高度耐腐蚀性，且强度特性明显优于奥氏体不锈钢。它们可减少应力腐蚀开裂的发生。与奥氏体不锈钢不同，双相钢不易发生点蚀。以下适用于厚壁板材/型材：与奥氏体材料不同，这些材料在焊接前必须预热。

在耐腐蚀性和强度方面，哈氏合金/合金材料具有最佳性能。遗憾的是，它们也是最昂贵的。这些材料难以加工和焊接。amixon®具有多种资质，可以使用机器人焊接这些材料。

纯镍材料适用于硝酸和硫酸，但由于强度低且价格高，很少使用。如果设备或部件必须由钛合金（含氯酸）或钽合金（硝酸）制成，成本会非常高。后者相对较软，不适合承受磨蚀性应力。

爆炸和滚压包层

 

根据腐蚀原因的不同，可分为表面腐蚀、点蚀、缝隙腐蚀、接触腐蚀、晶间腐蚀和应力腐蚀开裂。有时很难确定合适的结构材料。

特别是，在大型承压设备中，通常会混合使用两种或三种材料。零件 而外部支撑结构则采用成本较低的材料。这种方法合理且有助于降低成本。然而，重要的是组合材料能够焊接在一起。同样重要的是，材料具有相同的弹性和热膨胀系数。

amixon® 拥有丰富的经验，特别是在复合材料的焊接方面

右图所示的材料连接类型被称为冷压焊接或冷焊接。该测试条是从复合轧制板材上切下并弯曲的。

在弯曲处理后，“冷压焊接”仍然完好无损。

[Translate to 中文:] Große Rektifikationskolonne, die im Freien aufgestellt ist.

溶剂应回收

 

复杂的合成步骤需要使用经过特殊调整的溶剂。溶剂价格昂贵、易挥发且有害健康。它们很难生产出所需的纯度。这使得它们更加昂贵。例如二甲基亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）、六氟异丙醇（HFIP）、全氟溶剂（如全氟庚烷）、二氯甲烷（二氯甲烷）或乙腈。

溶剂在使用后不应焚烧，而应回收和提纯。溶剂在使用后通常会被溶解的固体污染。这导致无法使用传统的精馏塔。amixon®开发了特殊的蒸发器，即使涉及浓缩溶液或悬浮液，溶剂回收也能顺利进行。amixon®测试系统也可用于这方面的试验。

药理学的历史

 

自古以来，人们一直在寻找治疗方法。最初，人们使用草药、水果、树叶、矿物质等天然活性成分进行治疗。后来，脂肪和油类被用作治疗物质的载体。

即使在古代，人们也分离出了许多高效物质：橄榄油、罂粟汁中的鸦片、柳树皮中的水杨酸、治疗疟疾的奎宁、治疗烧伤的芦荟、治疗感染的大蒜……百里香、香桃木、茴香、蜂蜜、水蛭、硫磺、盐、酒精、醋、天然沥青…… 肥皂大约在公元前2000年发明，被用作防腐剂和治疗物质的载体。

从中世纪到现代，欧洲几乎没有获得什么新知识。医学理论以古代的学说为基础。阿拉伯、波斯、希腊和罗马的传统在修道院中被翻译和传播。

早期的药理学

 

有机化学知识在工业化初期取得了重大飞跃。1804年，药剂师弗里德里希·塞尔特纳从鸦片中分离出吗啡。1874年，奥尔德·赖特发现了双乙酰吗啡（海洛因）。1897年，菲利克斯·霍夫曼发现了阿司匹林。1832年，Justus von Liebig发现了合成镇静剂水合氯醛。1864年，Adolf von Baeyer发现了精神药物和巴比妥酸盐。1909年，Paul Ehrlich和Sahasaburo Hata发现了抗生素salvarsan（arsphenamine）。1901年，日本科学家高峰让吉发现了肾上腺素。

大约在1900年，工程师们开发了今天所谓的化学仪器工程。他们开发了高强度耐腐蚀材料、大型搅拌器、大型承压反应容器、搅拌器轴的耐压密封、热交换系统、加热和冷却装置、蒸馏 精馏塔、精馏塔、离心机、厢式压滤机、真空冷冻干燥机、滚筒干燥机、喷雾干燥机、流化床设备和环层凝聚器。

各种工艺工程设备的组合能够实现合成活性成分的大规模生产和配方。

目前，我们正在尽可能尝试在生物反应器中尽可能温和地生产医用活性成分。在这方面，生物技术和化学材料转换两条发展路线将继续并行发展。由于复杂的活性成分是通过多个步骤合成的，因此这两条路线可以相互补充，相互受益。

药剂学

 

药剂学是制药科学的一个分支，主要研究如何制备活性成分，使其安全且易于患者使用。剂型是药剂学的核心课题。剂型包括

  • 固体：片剂、胶囊、粉末
  • 液体：糖浆、滴剂、溶液
  • 半固体：乳膏、凝胶、软膏
  • 吸入剂**：喷雾剂、气雾剂
  • 透皮系统 膏药
  • 注射剂 注射液和输液

高纯度活性成分通常需要分散在赋形剂中。例如，500毫克片剂中包含几微克激素活性成分。然后将粉末状活性成分以1:1000甚至1:5000的比例混合到载体物质中。amixon®正在就此主题撰写单独的博文，即将发布。

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