制药混合工艺是关键的生产环节，因为它们在很大程度上决定了均匀度、活性成分分布，进而决定了成品的质量及安全性。相应地，符合GMP要求的文档记录及可验证清洗方面的要求也十分严格，需参照EU-GMP指南、FDA规定及相关ICH指南加以设计。

符合GMP要求的文档记录的要求

文档记录的目标是实现对所有工艺相关活动的完整、可追溯，并随时可供审查的记录。

良好文档规范与ALCOA+

符合GMP要求的文档记录，应遵循良好文档规范的原则及ALCOA+原则：明确可归属、可读、及时、原始、正确，同时保持完整、一致、长期可用及可获取。

对混合工艺而言，这尤其意味着：

• 完整无缝地记录混合时间、转速、温度、压力、填充率及真空度等关键工艺参数。
• 在操作过程中或操作完成后立即及时录入数据。
• 清晰、明确且不可篡改的记录，附有日期及签名。
• 可追溯的修改记录，确保原始记录始终清晰可辨。

按批次的可追溯性

每一批次均需具备明确的历史记录。这包括完整的生产及检测记录、与产品、批量规模及所用设备的对应关系，以及称量、工艺步骤、过程控制、偏差及CAPA措施的记录。

规定文件与证明文件的区分

GMP文件可分为规定文件与证明文件。规定文件包括SOP、生产说明、清洗说明，以及确认及验证计划。证明文件包括批次记录、检测结果、确认及验证报告，以及审计追踪记录。

确认与验证文档

文档必须证明混合机在已确认及验证的状态下运行。这包括URS、DQ、IQ、OQ及PQ，此外还包括FAT及SAT记录、变更管理，以及通过设定验收标准的明确验证批次进行的工艺验证证明。

电子文档记录与数据完整性

对于电子系统，还适用关于电子签名、审计追踪及访问控制的额外要求。数据在其整个生命周期内，必须保持安全、完整、可追溯及可获取。

可验证清洗的要求

清洗验证的目标，是以文档形式证明明确设定的清洗工艺，能够可重复地将残留物降低至可接受水平，并防止交叉污染。

清洗验证与证明

经验证的清洗包括明确设定的清洗工艺，具备明确的清洗剂、浓度、温度、接触时间及流场条件。清洗效果必须可重复地加以证明，通常需通过多次连续成功的清洗周期来实现。

取样与分析检测

典型方法包括针对难以触及位置的擦拭样，针对大面积或复杂几何结构的淋洗样，以及用于检测活性成分残留、清洗剂残留及微生物学负荷的经验证分析方法。

验收标准与MACO

允许的残留限值通过MACO确定，如今大多基于风险方法，从基于健康的暴露限值或PDE数值推导得出。此外，还可采用10ppm等企业内部限值，或目视洁净度作为标准。

最不利情形与括号法方法

为限制多产品设备中的验证工作量，通常采用基于风险的策略。此时，通常以最难处理的产品、最关键的设备部件，或具有代表性的产品组作为最不利情形。

结构与技术前提条件

可验证清洗以卫生化设备理念为前提。这包括接触产品表面采用合适的材料质量、低粗糙度、耐受性密封件，以及无死角、无缝隙或盲孔的几何结构。

此外，良好的可达性、完全的排空能力，以及具备可证明的对所有相关表面润湿能力的合适CIP适应性同样重要。清洗效果应通过技术手段加以监控及记录，例如通过温度、压力、流量及电导率测量。

避免交叉污染

为避免交叉污染，还需考虑生产周期理念、产品关键性及隔离防护等级。对于高活性成分或敏感产品，可能需要专用设备，或特别严格的清洗及安全方案。

核心要点

制药混合工艺中符合GMP要求的文档记录，意味着对所有与确认、验证及批次相关信息，进行完整无缝、符合ALCOA+要求的记录。可验证清洗则建立在基于风险的清洗及设计理念之上，能够以可证明有效、可重复且受法规保障的方式，降低产品及清洗剂残留。