概述：目标与法规框架

• 制药用混合设备的调试和资质确认遵循结构化的、符合GMP要求的流程，依据包括EU-GMP附录15、ICH Q7/Q9以及ASTM E2500等标准。
• 目标是提供书面证明，证明设备适用于预定用途，并能以规定质量重复稳定地生产产品。

典型的资质确认步骤：

DQ——设计确认

• FAT——工厂验收测试
• SAT——现场验收测试
• IQ——安装确认
• OQ——功能确认（Operational Qualification）
• PQ——性能确认（Performance Qualification）

准备阶段：需求与规格说明（URS/FDS/DS）

在资质确认开始之前，需先确定基本规格：

• 用户需求说明书（User Requirement Specification，URS）：
• 描述对混合设备的用户需求（批量大小、混合时间、转速范围、温度曲线、真空/正压、CIP/SIP等清洁要求、无死角设计、可排空性、ATEX防爆区域、数据完整性）。

• 功能设计说明书（Functional Design Specification，FDS）和设计说明书（Design Specification，DS）：
• 细化自动化理念、安全功能以及技术实现方案（P&ID管道仪表流程图、材料、表面粗糙度、控制系统架构）。

这些文件是DQ以及后续IQ/OQ/PQ测试的基础。

设计确认（Design Qualification，DQ）

• 设计确认（DQ）是资质确认流程中第一个正式步骤。
• 它提供书面证明，证明基于URS/技术规格书所制定的设备设计方案满足所有GMP和工艺要求。

混合设备DQ的典型内容：

运营方的技术规格书（URS）与制造商的技术方案书（Pflichtenheft）的比对

• 审查R&I管道仪表流程图（P&ID）、等轴测图、3D模型
• 评估产品接触材料（例如1.4404/316L，表面粗糙度Ra ≤ 0.8 µm，必要时电解抛光）
• 密封件和弹性体的证明材料（例如符合FDA/USP Class VI标准）
• 审查清洁与灭菌方案（CIP/SIP、无死角设计、可排空性）
• 评估自动化系统（功能规格、配方控制、联锁、报警方案）
• 纳入风险分析（例如FMEA、HACCP），以确定与资质确认相关的功能

DQ的成果是获批的设计方案，随后据此规划FAT/SAT以及IQ/OQ/PQ。

工厂验收测试（Factory Acceptance Test，FAT）

• FAT在设备制造商处进行，用于设备发运前的预验收。
• 目的是验证混合设备是否按照设计和规格文件建造完成，基本功能是否运行无误。

典型的FAT测试内容：

• 静态检查：
• 目视检查和尺寸检查
• 已安装部件与物料清单及规格的比对
• 焊缝文档记录（必要时进行内窥镜检测）
• 材料证书（例如EN 10204 3.1）和铭牌的检查

• 动态检查：
• 搅拌驱动装置的空载运行（转速/扭矩测量）
• 密封性测试（例如真空/压力测试，无菌应用时进行氦检漏）
• 机械密封的功能测试
• 不带物料的加热/冷却功能测试

• 控制系统/软件：
• I/O检查、工艺步骤功能测试
• 配方控制、报警管理及审计追踪功能（21 CFR Part 11）测试
• 用户管理和角色权限检查

• 安全功能：
• 急停、联锁装置、防护罩测试
• 电磁兼容性表现、基本电气安全

FAT以签署的FAT报告作为结束，并为后续在IQ/OQ中利用FAT数据（“数据复用”）奠定基础。

现场验收测试（Site Acceptance Test，SAT）

• SAT在设备运抵、就位并在制药厂最终安装地点完成连接后进行。
• 用于证明设备未因运输受到影响，并已正确接入现场介质系统。

典型的SAT活动：

运输损坏检查及正确就位

• 验证介质接口（例如WFI注射用水、纯蒸汽、工艺气体、压缩空气、电源）
• 与楼宇及工艺控制系统集成（上级控制与生产系统、HVAC暖通空调、洁净室分级）
• 在实际现场条件下重复关键FAT测试
• 与上下游系统（例如加料或灌装设备）接口的功能测试

成功完成的SAT通常是正式IQ放行的前提条件。

安装确认（Installation Qualification，IQ）

安装确认（IQ）以书面形式证明混合设备及其部件已按规格要求安装完成，并与获批的设计方案一致。

典型的IQ检查步骤：

竣工文件（As-Built文档）与设计文件的比对（P&ID现场核查）

• 核对已交付部件与订购文件及物料清单
• 按R&I流程图检查管路和阀门配件（流向、标识、阀门类型）
• 检查材料证书（例如3.1证书）和焊缝文档
• 验证所有GxP相关传感器（温度、压力、液位、转速、称重传感器）的校准证书
• 检查供应介质（蒸汽、水、压缩空气、能源供应的质量和容量）
• 记录软件安装情况、版本以及备份和恢复方案
• 建立维护、校准和备件计划

IQ为下一步在工艺运行中检验功能性（OQ）奠定了基础。

功能确认（Operational Qualification，OQ）

• 功能确认（OQ）用于检验混合设备是否能在规定的运行范围内可靠、可重复地运行。
• 这些测试通常不使用活性成分，而是使用水或安慰剂介质进行。

典型的OQ测试内容：

• 运行极限测试（最坏情况）：
• 最小/最大装料量
• 最小/最大转速范围
• 温度和压力极限（真空/正压）

• 与工艺相关的功能测试：
• 混合时间研究和均匀性测试（例如示踪剂试验）
• 加热/冷却速率及温度稳定性检查
• CIP/SIP循环的验证（例如核黄素润湿测试、残留物测量，无菌工艺中的F0值）

• 安全与联锁测试：
• 急停、门/盖联锁、防溢出和防干转保护的功能
• 报警信息、超限报警及响应时间测试

• 软件与数据完整性测试：
• 配方管理、批记录和审计追踪检查
• 断电和重启情形测试
• 按数据完整性要求（ALCOA+）验证用户和权限管理

成功完成的OQ证明设备具备规定的功能范围，是进行PQ的前提条件。

性能确认（Performance Qualification，PQ）

性能确认（PQ）是最终证明，用于证明混合设备在实际生产条件下，使用原始产品或具有代表性的安慰剂能够持续提供所要求的质量。

典型的PQ要素：

生产至少若干连续批次（一致性方法）

• 在具有代表性的取样位置取样，以确认混合质量（例如均匀性、相对标准偏差RSD通常≤5%）
• 按产品规格进行分析检测（活性成分含量、粒度分布、粘度、密度）
• 评估温度稳定性、反应过程控制（放热工艺）以及多批次间的可重复性
• 应用统计方法（例如统计过程控制，SPC）评估工艺能力

成功完成的PQ是进行工艺验证及混合设备商业化生产放行的前提条件。

FAT/SAT与IQ/OQ的相互配合（数据复用，GEP良好工程实践）

依据现代方法（例如ASTM E2500、“良好工程实践”（Good Engineering Practice）），通常会采用数据复用（Leveraging）理念：

• 只要测试范围和测试条件具有可比性，FAT结果就会有针对性地被采纳到IQ/OQ中。
• 这样可减少重复测试，缩短调试所需时间，降低项目成本，同时不影响法规合规性。
• 前提是FAT具备完整清晰的文档记录，并将各项测试明确对应到URS/DQ要求。

完成与资质状态的持续维持

成功完成DQ/FAT/SAT/IQ/OQ/PQ后：

• 设备获准投入常规运行（通常由质量受权人，Qualified Person，QP批准），
• 通过变更控制、校准计划、维护、再确认以及持续工艺核查（Continued Process Verification，CPV），使设备的资质状态得到长期保障。

由此，FAT/SAT及资质确认流程（DQ/IQ/OQ/PQ）构成了制药用混合设备稳健、可重复且符合法规要求运行的GMP合规基础。