GMP和FDA合规的制药混合工艺设计，建立在合适的设备技术、经过资质确认的系统、经过验证的工艺、有效的清洁、受控的文档记录以及运行良好的质量管理体系相互配合的基础之上。目标是以可证明的方式确保，药品能够持续满足对鉴别、含量、质量、纯度及安全性的既定要求。

电子系统适用附加要求。当电子记录或电子签名依据其他适用的FDA法规被建立、保存或提交给FDA时，21 CFR Part 11即具有相关性。该法规规定了在何种条件下，FDA将电子记录和电子签名视为可信、可靠，并在原则上与纸质记录及手写签名具有同等效力。

具体实施必须始终基于产品、工艺及风险开展。相关责任由制药生产商承担。设备及系统供应商可提供技术功能、文档记录、检测及支持，但不承担产品放行、工艺验证或运营方GMP义务合规方面的法规责任。

资质确认与工艺验证

设备及其子系统应在其整个生命周期内接受资质确认并受控管理。起点是用户需求说明书（User Requirement Specification）。其中描述了产品、混合任务、装料量、混合质量、温度、压力、真空、可清洗性、材料要求、密闭性（Containment）、接口、安全功能以及数据采集方面的要求等内容。

设计确认以文档形式证明，所规划的设计满足既定要求。安装确认证实，设备已正确交付、安装、接入并记录在案。功能确认证明，设备能够在规定的运行范围内安全、可重复地运行。性能确认证明，工艺在使用拟用产品、接近生产的条件下能够可靠地提供符合规范的结果。

对于混合工艺，须基于产品和工艺知识识别关键工艺参数。这可能包括混合时间、转速、旋转方向、填充率、加料顺序、计量精度、温度、压力、真空以及原料特性等。应以可追溯的方式评估其允许范围，以及它们对均匀性、活性成分含量、水分、粒度分布或流动性等关键质量属性的影响。

对设备、配方、软件、测量点、清洁、材料或工艺参数的更改，必须通过有文档记录的变更控制流程进行评估。风险评估将确定是否需要进行部分检验、再确认、额外的清洁测试或重新开展性能确认。

卫生化设计（Hygienic Design）与材料

接触产品的区域应设计为可清洗、可检查，并适合预定产品。结构设计应避免不必要的死角、缝隙、物料残留以及清洁效果不佳的区域。所需的卫生化程度取决于产品、剂型、微生物风险、清洁策略及法规评估。

316L等奥氏体不锈钢经常被使用，但并非在所有应用中都自动适用。实际的材料选择必须考虑腐蚀、产品接触、清洁化学品、温度、压力、表面要求以及预定使用寿命。对于接触产品的部件，应提供可追溯的材料说明，必要时还应提供材质证明。

密封件、弹性体、润滑剂、软管及其他接触产品的部件，同样须就材料相容性、可萃取物和可迁移物（Extractables and Leachables）风险、清洁、灭菌及用途进行评估。诸如“符合FDA要求”之类的笼统说法是不够的。针对具体应用，须提供适当的证明并进行有文档记录的评估。

清洁与污染控制

清洁策略必须证明，活性成分、辅料、清洁剂的残留以及必要时的微生物污染均得到有效控制。清洁验证以风险分析为基础。它确定最不利情形产品、允许的残留限值、清洁方法、取样位置、取样方法、分析方法及验收标准。

擦拭样和淋洗样是评估产品及清洁剂残留的典型方法。擦拭样特别适用于可接触的关键表面。淋洗样则适用于难以接触或封闭的系统。分析方法必须适合预定用途，并具备足够的检测限。

核黄素测试可显示清洁液的分布情况及可能的喷淋盲区。它有助于评估CIP系统的机械润湿效果，但不能替代与产品相关的清洁验证。清洁流程、参数、限值、取样及放行标准，必须在经批准的标准作业指导书中加以规定。

电子记录与签名

对于属于21 CFR Part 11适用范围的系统，电子记录和电子签名必须可信、可靠，并防止未经授权的更改。所需的技术和组织措施须基于风险确定。

基于角色的权限体系可确保用户仅能使用完成其任务所需的功能。用户账户必须明确对应到具体个人。GMP相关工作应避免使用共享账户。用户权限、密码、锁定及角色变更的管理必须以受控方式进行。

审计追踪应在发生GMP相关的更改和删除时，自动记录是谁、在何时、进行了何种更改。相关记录必须受到保护、易于理解，并在保存期限内可供查阅。对关键参数、配方、设定值、用户权限、批次放行及相关工艺数据的更改，还应给出理由说明并定期审查。

电子签名必须明确对应到具体个人。其含义，例如检验、批准或放行，必须清晰可辨。签名的日期和时间必须予以记录。运营方还须确保所使用的签名符合适用的法规要求，并得到妥善管理。

GMP相关数据在规定的保存期限内，必须保持可读取、可调用，并以易于理解的形式提供。这包括原始数据、批记录、审计追踪、配置数据、备份以及必要时的存档数据。数据备份、可恢复性、防丢失保护及受控归档，必须在数据完整性方案中加以规定。

数据完整性与批次管理

数据完整性意味着数据具有可归属性、可读性、及时性、原始性及准确性。在实践中，这些原则通常还会补充完整性、一致性、持久性及可获得性等要求。对于混合工艺而言，这涉及测量值、配方、操作人员干预、报警、偏差、清洁数据、维护数据及放行记录。

原始数据和审计追踪不得被不受控地覆盖、删除或在未察觉的情况下更改。任何更改都必须可追溯。对审计追踪的定期审查，应聚焦于与风险相关的数据和事件，并明确规定审查范围及频率。

配方须进行版本管理、放行，并采取防止未经授权更改的保护措施。电子批记录（Electronic Batch Record）或类似的批次文档系统，可支持对原料、批次、工艺参数、操作人员干预、偏差及放行情况的追溯。关键在于，电子文档与必要时的纸质文档须明确对应一致，并以受控方式管理。

计算机化系统

控制系统、操作界面、上级控制与生产系统、LIMS及相关接口应基于风险进行验证。它们必须适合其预定用途，并对产品质量、患者安全及数据完整性提供充分保护。

典型的验证文件包括用户需求说明书、功能规格说明书及设计规格说明书、风险分析、测试方案、可追溯性矩阵、偏差报告、放行文件以及变更控制流程。验证须特别考虑配方管理、用户权限、审计追踪、报警管理、批次记录、数据接口、备份及恢复等关键功能。

软件更改、更新、接口调整以及配方逻辑的更改，不得未经受控地引入生产运行中。这些更改必须经过评估、测试、文档记录，并依据其GMP相关性获得放行。

标准作业指导书、培训与审计

符合GMP要求的混合工艺，需要清晰、经批准的标准作业指导书。这些文件对运行、配方管理、清洁、取样、维护、校准、数据审核、备份、偏差管理及变更控制等内容作出规定。

员工必须为其岗位任务接受合格培训，并将培训记录在案。培训内容应特别涵盖操作、卫生、数据完整性、偏差处理、报警处理及电子签名的使用。定期复训有助于在人员更替或工艺变更时保持相应能力。

定期开展的内部审计、自查及管理评审，有助于及早发现薄弱环节。这些审查不应仅局限于文件审查，还应评估生产、清洁、维护、质量保证及数据管理方面的实际执行情况。

实际最低要求

一个经得起检查的制药混合工艺，需要具备经资质确认并记录在案的设备、经验证且可重复的工艺、经证实有效的清洁，以及受控的配方和批次管理。此外，还需要基于风险验证的电子系统、受保护的审计追踪和电子签名、在整个保存期限内完整的数据，以及有记录的培训、偏差和变更管理。

FDA将GMP理解为对方法、设施和控制手段的要求，旨在确保药品具备所要求的鉴别、含量、质量及纯度。21 CFR Part 11进一步规定，在何种情况下，针对适用FDA法规的电子记录和电子签名，被视为与纸质文件及手写签名具有同等效力。